有限公司Eisai公司和默克公司就乐伐替尼®（甲磺酸乐伐替尼克）达成全球战略肿瘤合作
2018年3月7日美国东部时间下午5:05
公司将联合开发乐伐替尼并将其商业化，作为单一疗法，并与默克公司的KEYTRUDA联合使用 ® （pembrolizumab）治疗多种PM体育类型
卫材图书乐伐替尼产品销售和公司平均分担开发和营销成本，以及乐伐替尼毛利润
乐伐替尼/KEYTRUDA组合已获得美国食品药品监督管理局肾细胞癌突破性治疗指定；扩大联合开发计划，支持其他六种PM体育类型的11种潜在适应症
默克强大的商业足迹和医疗专业知识，再加上卫材对乐伐替尼的广泛现实证据，将加快全球患者获取当前和未来的潜在适应症
Eisai Co.，有限公司和默克公司（纽约证券交易所：MRK），在美国以外被称为MSD
美国和加拿大今天宣布，两家公司已就
全球共同发展战略协作
乐伐替尼的联合商业化 ® （甲磺酸乐伐替尼），一种
卫材发现的口服酪氨酸激酶抑制剂。Under
根据协议，卫材和默克公司将开发乐伐替尼并将其商业化
联合使用，既可作为单一疗法，也可与默克公司的抗PD-1联合使用
KEYTRUDA治疗 ® （pembrolizumab）。
卫材将在全球范围内预订乐伐替尼产品的销售，作为单一疗法和
合并后，默克和卫材将平分毛利润。
乐伐替尼目前被批准为单一疗法，用于治疗
甲状腺PM体育，以及与依维莫司联合治疗
肾细胞癌（RCC）失败患者的治疗
以前的治疗。乐伐替尼监管批准申请
治疗肝细胞癌的单一疗法已经
在日本、美国、欧洲、中国等国家提交。
卫材赞助的一项3期研究（研究307）正在进行中，以评估
乐伐替尼与KEYTRUDA的单独组合（pembrolizumab）或
乐伐替尼联合依维莫司与单独化疗治疗
RCC。2018年1月，这些公司宣布，美国食品和药物管理局
美国药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法称号
乐伐替尼/KEYTRUDA联合治疗晚期和/或转移性肾细胞癌。这个
基于正在进行的1b/2期试验的中期结果（研究
111/KEYNOTE-146），评估特定实体瘤中的组合
（包括肾细胞癌和PM体育），为
对观察到的总体反应率的协同效应，无论
治疗经验或PD-L1肿瘤表达。
根据协议，两家公司还将共同启动新的临床
评估乐伐替尼/KEYTRUDA组合支持11
六种PM体育的潜在适应症（PM体育，
非小细胞肺癌PM体育、肝细胞癌、头颈部
PM体育、PM体育和黑色素瘤），以及篮子试验
针对多种PM体育类型。
“旨在最大限度地发挥乐伐替尼的潜力，加快创作
在这个“PM体育进化”的时代，PM体育有
与开发抗PD-1的默克公司合作
抗体KEYTRUDA，”代表公司Haruo Naito评论道
有限公司Eisai公司高管兼首席执行官“通过提供新的治疗方案
包括迄今为止没有治愈希望的难治性PM体育，PM体育
正在努力进一步为增加所提供的福利做出贡献
患者及其家属”
“PM体育与卫材共同致力于最大限度地提高乐伐替尼的价值
目前的迹象，同时共同寻求额外的批准
与KEYTRUDA联合治疗多种PM体育，”Dr。
Roger M.Perlmutter，默克研究实验室总裁。“有
强有力的科学证据支持KEYTRUDA的协同效应
当与乐伐替尼联合使用时，这些公司已经
获得美国食品药品监督管理局颁发的突破性疗法称号
KEYTRUDA/乐伐替尼联合治疗肾细胞癌。通过这个
通过合作，PM体育将扩大PM体育的肿瘤学产品组合，并拥有
帮助世界各地更多PM体育患者的机会。”
财务考虑因素
乐伐替尼全球产品销售的毛利润将平均分配
卫材和默克公司。共同开发期间产生的费用，包括
对于评估乐伐替尼作为单一疗法的研究，将由以下各方平均分担
这两家公司。
根据协议，默克公司将向卫材支付300美元的预付款
百万美元，某些情况下最高可达6.5亿美元
2020年之前的期权权利（卫材的财政年度：财政年度结束
2021年3月），以及4.5亿美元的报销
研发费用。此外，卫材有资格
获得与该成就相关的高达3.85亿美元
某些临床和监管里程碑，最多可达
39.7亿美元用于实现相关里程碑
销售乐伐替尼。假设所有发展和
所有迹象的商业目标、前期总金额、，
期权、监管和销售里程碑付款有可能
高达57.6亿美元。
此次合作对卫材合并财务的影响
结果已纳入修订通知
本财年合并财务业绩预测（IFRS）
截至2018年3月31日，于3月8日宣布（日本）。
关于支持的1b/2期研究（研究111/KEYNOTE-146）
乐伐替尼/KEYTRUDA联合治疗的突破性指定
研究111/KEYNOTE-146是一项多中心、开放标签、1b/2期临床
美国和欧盟正在进行的研究
评价乐伐替尼联合KEYTRUDA的疗效和安全性
（pembrolizumab）。第1b阶段的主要目标是
本研究旨在确定以下患者的最大耐受剂量
不可切除的实体瘤（PM体育、黑色素瘤、非小细胞
PM体育、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌，以及
PM体育尿路上皮），经批准治疗后进展
治疗方法或没有标准有效治疗方法
可用。第2阶段的初始部分纳入了选择
既往0-2线全身治疗后的实体瘤
（除非与赞助商讨论），推荐剂量基于
第1b阶段的结果。初始的主要终点
第2阶段的一部分是24周后的客观反应率（ORR）
治疗，选择次要终点，包括ORR、疾病
控制率、无进展生存期和反应持续时间。这个
第二阶段的扩展部分正在进行中，患者的入组正在进行中
在子宫内膜PM体育队列中继续。
根据RCC队列的分析结果（研究者综述）
截至2017年3月1日，研究111/KEYNOTE-146中的1（n=30），主要
第2阶段的终点，治疗24周后的ORR
第24周）为63%（95%CI，44-80），观察到肿瘤消退
自开始治疗以来，93%（28/30）的患者
（基线）。无论之前是否存在肿瘤反应，都观察到了肿瘤反应
治疗经验或肿瘤PD-L1表达。在这个队列中，大多数
经常观察到的不良事件（前六名）是腹泻、疲劳、腹泻和腹泻，
甲状腺功能减退、口腔炎、高血压和恶心。
PM体育中期分析结果（n=23）
截至2016年12月1日，研究111/KEYNOTE-146中的队列显示ORR
第24周为52.2%（95%CI，30.6-73.2），基于独立
放射学检查和47.8%（95%CI，26.8-69.4）基于
研究者审查。此外，还观察到肿瘤消退
而不管微卫星不稳定性（MSI）的状态如何。抗PD-1
抗体在低频率患者中通常效果较差
MSI，这是一种无法修复错误的生物标志物
例如DNA的碱基序列或MSI阴性。在这个队列中，大多数
经常观察到的不良事件（前五名）是高血压，
疲劳、关节痛、腹泻和恶心。
与此同时，一项类似的1b期临床研究（研究115/KEYNOTE-523）
日本不可切除实体瘤患者和1b期临床
关于联合治疗的研究（研究116/KEYNOTE-524）
日本和美国的肝细胞癌都是
正在进行中。
关于乐伐替尼
®
（甲磺酸乐伐替尼）
乐伐替尼由卫材自主研发，是一种口服
使用多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂
选择性抑制激酶活性的新结合模式
血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFR1、VEGFR2和
VEGFR3）和成纤维细胞生长因子（FGF）受体（FGFR1、FGFR2、FGFR3），
FGFR3和FGFR4）以及其他途径相关的RTK（包括
血小板源性生长因子（PDGF）受体PDGFRα；配套元件；和RET）
参与肿瘤血管生成、肿瘤进展和修饰
肿瘤免疫。
目前，卫材已获得乐伐替尼治疗以下疾病的批准
包括美国在内的50多个国家的难治性甲状腺PM体育
欧洲和亚洲的国家、日本。此外，卫材已获得
批准该药物与依维莫司联合作为二线药物
在40多个国家治疗肾细胞癌，包括美国和
在欧洲。在欧洲，该代理商以Kisplyx品牌推出 ®
对于RCC。
此外，卫材已提交适应症申请，涵盖
日本、美国和日本的肝细胞癌（2017年6月）
欧洲（2017年7月）、中国（2017年10月）、台湾（2017年12月）和
其他国家。
乐伐替尼正在进行的八项主要临床研究如下：
- 一项单独组合以下药物的3期临床研究（研究307）
乐伐替尼与KEYTRUDA（pembrolizumab）或乐伐替尼与依维莫司
与日本进行的RCC（一线）单独化疗相比
美国和欧洲。 - 乐伐替尼治疗甲状腺PM体育的3期临床研究（研究308）
正在中国进行。 - 乐伐替尼胆道2期临床研究（研究215）
PM体育正在日本进行。 - 乐伐替尼治疗非小细胞肺的2期临床研究（研究209）
日本、美国正在进行RET易位的PM体育
国家、欧洲和亚洲。 - 乐伐替尼1b/2期临床研究（研究111/KEYNOTE-146）
与KEYTRUDA联合治疗特定实体瘤（RCC、子宫内膜癌）
PM体育、非小细胞肺癌PM体育、PM体育尿路上皮、鳞状细胞
头颈癌和黑色素瘤）在
美国和欧盟。根据中期结果
联合治疗已被授予突破性疗法
美国食品药品监督管理局指定对患者进行潜在治疗
患有晚期和/或转移性肾细胞癌。 - 乐伐替尼1b期临床研究（研究115/KEYNOTE-523）
与KEYTRUDA联合治疗特定实体瘤（RCC、子宫内膜癌）
PM体育、非小细胞肺癌PM体育、PM体育尿路上皮、鳞状细胞
头颈癌和黑色素瘤）。 - 乐伐替尼1b期临床研究（研究116/KEYNOTE-524）
联合KEYTRUDA治疗肝细胞癌
在日本和美国。 - 乐伐替尼与纳武单抗联合应用的1b期临床研究
日本正在进行肝细胞癌的研究。
姓名
®
（乐伐替尼）在美国的适应症。
姓名 ® （乐伐替尼）是一种激酶抑制剂
用于：
- 分化型PM体育（DTC）：适用于患有
局部复发或转移性、进行性、放射性
碘难治性DTC。 - PM体育肾细胞癌：与依维莫司联合治疗
在接受过一次抗血管生成治疗后，出现了晚期肾细胞癌。
重要安全信息
警告和注意事项
- 在DTC中，服用乐伐替尼的患者中有73%报告高血压
（乐伐替尼）与安慰剂组相比为16%（44%对4%≥3级）。在RCC中，
乐伐替尼+依维莫司组42%的患者报告高血压
与单独使用依维莫司的10%相比（13%对2%为3级）。严重
高血压控制不佳的并发症，包括主动脉
解剖，已有报道。收缩压≥160 mmHg
发生在29%的患者中，21%的患者有舒张性血液
乐伐替尼+依维莫司治疗组的压力≥100 mmHg。血
治疗前应控制压力并进行监测
全程。尽管达到最佳效果，但3级高血压患者仍需暂停剂量
抗高血压治疗；当控制在以下剂量时，以减少的剂量恢复
等级≤2。因危及生命的高血压而停药 - 在DTC中，乐伐替尼治疗组7%的患者报告出现心脏功能障碍
安慰剂组为2%（2%对0%≥3级）。在肾细胞癌中，射血减少
10%的患者在
乐伐替尼+依维莫司vs单独使用依维莫司的6%（3%vs 2%为3级）。
监测心脏失代偿的体征/症状。扣留乐伐替尼
用于3级心功能障碍的发展，直至改善
0级、1级或基线。以减少剂量或停药为基础恢复
心脏功能障碍的严重程度和持续性。停止使用
4级心功能不全 - 在DTC中，5%的患者报告了动脉血栓栓塞事件
乐伐替尼组为2%，安慰剂组为2%（3%对1%≥3级）。在肾细胞癌中，动脉
乐伐替尼组2%的患者报告血栓栓塞事件+
依维莫司vs单独使用依维莫司的6%（2%vs 4%≥3级）。
动脉血栓形成事件后停药。安全
尚未在动脉血栓栓塞事件后恢复乐伐替尼治疗
乐伐替尼尚未在患有以下疾病的患者中进行研究
前6个月内发生动脉血栓栓塞事件 - 在1160名患者接受乐伐替尼治疗的临床研究中
单药治疗，肝衰竭（包括致命事件）在
急性肝炎1例。在DTC中，ALT和AST
乐伐替尼组4%和5%的患者出现增加（≥3级），
与安慰剂组的0%相比。在肾细胞癌中，ALT和AST升高（等级
在乐伐替尼+依维莫司治疗组中，3%的患者出现了≥3的并发症，而对照组为2%和0%
分别单独使用依维莫司。术前监测肝功能
开始，然后在前两个月每两周一次，至少
治疗期间每月一次。肝脏停药
损伤等级≥3，直至恢复到0、1级或基线。简历
根据严重程度/持续时间减少剂量或停药
肝毒性。因肝功能衰竭而停药 - 在DTC中，乐伐替尼组34%的患者报告蛋白尿，而乐伐替尼组为3%
安慰剂组（3级11%vs 0%）。在肾细胞癌中，报告了蛋白尿
服用乐伐替尼+依维莫司的患者占31%，而单独服用依维莫司患者占14%
（8%对2%的三年级学生）。在治疗前和治疗期间监测蛋白尿
治疗。蛋白尿≥2 g/24小时时暂停剂量。减少剂量后恢复
蛋白尿<2 g/24小时时的剂量。肾病综合征停药 - 在肾细胞癌中，乐伐替尼治疗组81%的患者报告腹泻+
依维莫司vs单独使用依维莫司的34%（19%vs 2%≥3级）。启动
及时对腹泻的发展进行医疗管理。监视器
脱水。腹泻等级≥3级时，暂停剂量。简历缩减
腹泻缓解至1级或基线时的剂量。永久地
尽管进行了医疗管理，但仍停止服用乐伐替尼治疗4级腹泻 - 在DTC中，14%的患者报告了肾功能损害事件
乐伐替尼组与安慰剂组相比为2%（3%对1%≥3级）。在RCC中，以下事件
乐伐替尼治疗组18%的患者报告肾功能损害+
依维莫司vs单独使用依维莫司的12%（10%vs 2%≥3级）。暂停
乐伐替尼用于3级或4级肾功能衰竭/损害。缩减后继续
剂量或停药，取决于肾脏的严重程度/持续时间
损害。积极管理腹泻和其他疾病
1级事件应引发胃肠道（GI）症状 - 在DTC中，2%的患者报告了胃肠道穿孔或瘘管事件
服用乐伐替尼的患者与服用安慰剂的0.8%相比。在RCC中，GI事件
2%的患者报告穿孔、脓肿或瘘管（≥3级）
服用乐伐替尼+依维莫司的患者与服用依维莫司0%的患者
独自一人。出现胃肠道穿孔或
危及生命的瘘管 - 在DTC中，9%的患者报告QT/QTc间期延长
乐伐替尼与安慰剂组相比为2%（2%对0%>500 ms）。在RCC中，QTc间期
11%服用乐伐替尼的患者报告增加>60ms+
依维莫司（6%>500ms）与单独使用依维莫司的0%相比。监视器
先天性长QT综合征患者的心电图，
充血性心力衰竭、缓慢性心律失常或服用药物的患者
已知延长QT间期。监测并纠正电解液
所有患者均出现异常。QTc间期暂停剂量
延长>500 ms。QTc延长时，以减少剂量恢复
解决到基线 - 在DTC中，9%的患者报告低钙血症（≥3级）
乐伐替尼与安慰剂组相比为2%。在肾细胞癌中，低钙血症（≥3级）为
乐伐替尼+依维莫司组6%的患者报告了这一情况
单独服用依维莫司。至少每月监测一次血钙水平
必要时补充钙。必要时中断并调整乐伐替尼 - 在1160名患者接受乐伐替尼治疗的临床研究中
可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）的单一疗法
4名患者报告。暂停乐伐替尼用于RPLS，直至完全停止
断然的。根据严重程度，以减少的剂量恢复或停止
神经症状持续存在 - 在1160名患者接受乐伐替尼治疗的临床研究中
单药治疗，2%的患者报告出血（≥3级）。In
DTC，乐伐替尼组35%的患者发生出血事件，而乐伐替尼组为18%
安慰剂组（2%vs 3%≥3级）。有1例致命的颅内出血
16名接受乐伐替尼治疗并患有中枢神经系统疾病的患者中的出血病例
基线时神经系统转移。最常报道的
出血事件为鼻出血（11%为1级，1%为2级）。
1%的患者因出血事件而停药
乐伐替尼。在肾细胞癌中，34%的患者在
乐伐替尼+依维莫司与单独使用依维莫司的26%相比（8%对2%≥3级）。
最常见的出血事件是鼻出血（23%）
乐伐替尼+依维莫司与单独使用依维莫司的24%相比）。有1人死亡
脑出血病例。因出血事件而停药
3%服用乐伐替尼+依维莫司的患者发生。考虑风险
与肿瘤相关的严重或致命出血
主要血管（如颈动脉）的侵袭/浸润。
若出现3级出血，暂停服用乐伐替尼，直至
已解决为0或1级。以减少剂量或停药为基础恢复
出血的严重程度/持续时间。4年级停学
出血 - 基线促甲状腺激素正常的DTC患者
（TSH），基线后观察到TSH水平升高至0.5mU/L以上
在服用乐伐替尼的患者中，57%的患者服用乐伐伐替尼，而服用安慰剂的患者为14%。在碾压混凝土中，1级或
乐伐替尼+依维莫司组24%的患者出现2例甲状腺功能减退
与单独使用依维莫司的2%相比。在TSH正常或低的肾细胞癌患者中
基线时，60%的患者在基线后观察到TSH升高
服用乐伐替尼+依维莫司的患者与仅服用依维莫司3%的患者相比。监视器
开始前和整个过程中至少每月一次的甲状腺功能
治疗。根据标准医疗实践治疗甲状腺功能减退症
维持甲状腺功能正常状态 - 据报道，伤口愈合受损，包括瘘管形成
接受乐伐替尼治疗的患者。乐伐替尼暂时中断
接受大手术的患者应考虑治疗
程序 - 孕妇服用乐伐替尼可能会对胎儿造成伤害。
建议有生育潜力的女性有效使用
乐伐替尼治疗期间避孕至少2周
治疗结束后
不良反应
- 在DTC中，最常见的不良反应（≥30%）发生在
乐伐替尼治疗的患者与安慰剂治疗的患者患有高血压
（73%对16%）、疲劳（67%对35%）、腹泻（67%对17%）、，
关节痛/肌痛（62%对28%）、食欲下降（54%对18%）、，
体重下降（51%对15%）、恶心（47%对25%）、口腔炎（41%对25%）
8%）、头痛（38%对11%）、呕吐（36%对15%）、蛋白尿（34%对15%）
3%），掌跖红感觉异常综合征（32%对1%），腹部
疼痛（31%对11%）和发音困难（31%对5%） - 在DTC中，不良反应导致68%的患者剂量减少
接受乐伐替尼治疗的患者中有5%接受
安慰剂；18%的患者停用乐伐替尼，5%停用
安慰剂用于治疗不良反应。最常见的不良反应
（≥10%）导致乐伐替尼剂量减少的是高血压
（13%）、蛋白尿（11%）、食欲下降（10%）和腹泻
(10%); 最常见的不良反应（≥1%）导致
乐伐替尼停药后出现高血压（1%）和乏力（1%） - 在肾细胞癌中，患者最常见的不良反应（>30%）
乐伐替尼+依维莫司治疗与单独使用依维莫司相比，均出现腹泻
（81%对34%）、疲劳（73%对40%）、关节痛/肌痛（55%对32%），
食欲下降（53%对18%）、呕吐（48%对12%）、恶心（45%对12%）
16%）、口腔炎/口腔炎症（44%对50%），
高血压/血压升高（42%对10%），外周水肿
（42%对20%）、咳嗽（37%对30%）、腹痛（37%对8%）、，
呼吸困难/劳力性呼吸困难（35%对28%）、皮疹（35%对40%）、体重
减少（34%对8%），出血事件（32%对26%），以及
存在蛋白尿/尿蛋白（31%对14%）。最常见的
严重不良反应（≥5%）为肾功能衰竭（11%）、脱水
（10%）、贫血（6%）、血小板减少症（5%）、腹泻（5%）和呕吐
（5%）和呼吸困难（5%） - 在肾细胞癌中，不良反应导致剂量减少或中断
89%接受乐伐替尼+依维莫司治疗的患者和54%的患者
单独服用依维莫司。最常见的不良反应（≥5%）
导致乐伐替尼+依维莫司治疗组的剂量减少
腹泻（21%）、疲劳（8%）、血小板减少症（6%）、呕吐
（6%）、恶心（5%）和蛋白尿（5%）。治疗中止
29%的患者出现了不良反应
乐伐替尼+依维莫司治疗组和12%的患者
依维莫司治疗组
在特定人群中使用
- 由于护理中可能出现严重不良反应
婴儿，建议女性在治疗期间停止母乳喂养 - 乐伐替尼可能导致育龄女性生育能力下降
潜在的，并可能导致对雄性生殖组织的损伤，
导致生育能力下降，持续时间未知
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关于KEYTRUDA
®
（pembrolizumab）注射液
100毫克
KEYTRUDA是一种抗PD-1疗法，通过提高
身体的免疫系统有助于检测和对抗肿瘤细胞。KEYTRUDA
是一种人源化单克隆抗体，可阻断
PD-1及其配体PD-L1和PD-L2，从而激活T淋巴细胞
这可能影响肿瘤细胞和健康细胞。
KEYTRUDA（pembrolizumab）在美国的适应症和剂量。
黑色素瘤
KEYTRUDA适用于治疗无法切除或
每三周服用200mg的固定剂量，直至
疾病进展或不可接受的毒性。
PM体育
KEYTRUDA作为单一药物，适用于一线治疗
转移性PM体育（NSCLC）患者
肿瘤具有高PD-L1表达[肿瘤比例评分（TPS）≥50%]
通过美国食品药品监督管理局批准的测试确定，没有EGFR或ALK基因组肿瘤
畸变。
KEYTRUDA（pembrolizumab）作为单一药物，也适用于
PD-L1表达的转移性非小细胞肺癌的治疗
（TPS≥1%），由美国食品药品监督管理局批准的测试确定，患有疾病
含铂化疗期间或之后的进展。患者
EGFR或ALK基因组肿瘤畸变应在
在接受KEYTRUDA治疗之前，FDA批准了这些畸变的治疗方法。
KEYTRUDA与培美曲塞和卡铂联合使用
用于转移性非鳞状细胞癌患者的一线治疗
非小细胞肺癌。该适应症是在基于以下因素的加速批准下获得批准的
肿瘤反应率和无进展生存率。持续批准
因为这个指示可能取决于验证和描述
在验证性试验中具有临床效益。
在转移性非小细胞肺癌中，KEYTRUDA以200mg的固定剂量给药
每三周一次，直至疾病进展、不可接受的毒性，或
对于没有疾病进展的患者，最长可达24个月。
联合使用KEYTRUDA（pembrolizumab）时
化疗时，应在化疗前服用KEYTRUDA
在同一天给予。另请参阅处方信息
培美曲塞和卡铂。
PM体育头颈部
KEYTRUDA适用于治疗复发性或
转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）伴发疾病
含铂化疗期间或之后的进展。这个
适应症在基于肿瘤的加速审批下获得批准
反应率和反应的持久性。继续批准
指示可能取决于对以下内容的验证和描述
验证性试验的临床效益。在HNSCC，KEYTRUDA是
每三周以200mg的固定剂量给药，直至患病
进展、不可接受的毒性或患者长达24个月
没有疾病进展。
经典霍奇金淋巴瘤
KEYTRUDA适用于治疗成人和儿童患者
患有难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）或复发的患者
在三条或更多条先前的治疗线之后。该指示已获批准
基于肿瘤反应率和持久性的加速审批
回应。此适应症的持续批准可能是偶然的
临床效益的验证与描述
验证性试验。在cHL的成年人中，KEYTRUDA（pembrolizumab）是
每三周以200mg的固定剂量给药，直至患病
进展或不可接受的毒性，或患者长达24个月
没有疾病进展。在患有cHL的儿科患者中，KEYTRUDA
（pembrolizumab）以2mg/kg的剂量给药（最高可达
200mg）每三周一次，直至疾病进展或不可接受
在没有疾病进展的患者中。
尿路上皮癌
KEYTRUDA适用于治疗局部
不符合条件的晚期或转移性尿路上皮癌
含顺铂的化疗。该指示已根据以下内容获得批准
基于肿瘤反应率和持续时间的加速审批
回应。此适应症的持续批准可能取决于
验证性试验中临床效益的验证与描述
审判。
KEYTRUDA也适用于治疗局部
有疾病进展的晚期或转移性尿路上皮癌
在含铂化疗期间或之后或12个月内
新辅助或含铂辅助治疗
化疗。
在局部晚期或转移性尿路上皮癌中，KEYTRUDA是
每三周以200mg的固定剂量给药，直至患病
进展或不可接受的毒性，或患者长达24个月
没有疾病进展。
微卫星不稳定性-高（MSI-H）PM体育
KEYTRUDA适用于治疗成人和儿童患者
不可切除或转移性微卫星不稳定性高（MSI-H）
或错配修复缺陷（dMMR）
- 既往治疗后进展的实体瘤和世卫组织
没有令人满意的替代治疗方案，或 - PM体育在用
氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康。
该适应症在基于肿瘤的加速审批下获得批准
反应率和反应的持久性。继续批准
指示可能取决于对以下内容的验证和描述
验证性试验的临床效益。安全和
KEYTRUDA治疗MSI-H中枢神经系统综合征患儿的疗效观察
神经系统PM体育尚未确定。
在患有MSI-HPM体育的成年患者中，KEYTRUDA在
每三周服用200mg，直至疾病进展，不可接受
在没有疾病进展的患者中。In
患有MSI-HPM体育的儿童，在
每三周服用2 mg/kg（最多200 mg），直至
疾病进展或不可接受的毒性，或长达24个月
没有疾病进展的患者。
PM体育
KEYTRUDA适用于治疗复发性
局部晚期或转移性胃或胃食管交界处
肿瘤表达PD-L1的（GEJ）腺癌[联合阳性评分
（CPS）≥1]，由美国食品药品监督管理局批准的测试确定，患有疾病
在两个或多个先前治疗线上或之后的进展，包括
含氟嘧啶和铂的化疗和if
适当的HER2/neu靶向治疗。该指示已获批准
基于肿瘤反应率和持久性的加速审批
回应。此适应症的持续批准可能是偶然的
临床效益的验证与描述
验证性试验。KEYTRUDA的推荐剂量为每只200毫克
疾病进展前三周，出现不可接受的毒性，或达到
无疾病进展的患者24个月。
KEYTRUDA精选重要安全信息
®
（培博利珠单抗）
KEYTRUDA可引起免疫介导性肺炎，包括致命病例。
2799名接受KEYTRUDA治疗的患者中有94名（3.4%）发生肺炎，
包括1级（0.8%）、2级（1.3%）、3级（0.9%）、4级（0.3%）和5级（0.1%）
肺炎，在有以下病史的患者中更常见
既往胸部放疗（6.9%）与未放疗（2.9%）相比。
监测患者肺炎的体征和症状。评估
影像学检查疑似肺炎。管理员
用于2级或以上肺炎的皮质类固醇。扣留KEYTRUDA
2年级；永久停用KEYTRUDA 3级或4级，或
复发性2级肺炎。
KEYTRUDA可引起免疫介导性结肠炎。48人发生结肠炎
在接受KEYTRUDA治疗的2799名患者中，有1.7%的患者接受了治疗，其中2级患者占0.4%，3级患者占1.7%
结肠炎4例（<0.1%）。监测患者的体征和症状
结肠炎。2级或以上结肠炎患者应服用皮质类固醇。
2级或3级扣留KEYTRUDA；永久停止KEYTRUDA
4级结肠炎。
KEYTRUDA（pembrolizumab）可引起免疫介导的肝炎。肝炎
在接受KEYTRUDA治疗的2799名患者中，有19名（0.7%）发生了这种情况，其中包括
2级（0.1%）、3级（0.4%）和4级（<0.1%）肝炎。监测患者
肝功能的变化。给2级或以下患者服用皮质类固醇
更严重的肝炎和基于肝酶升高的严重程度，
拒绝或终止KEYTRUDA。
KEYTRUDA可引起垂体炎。17例（0.6%）发生了垂体炎
2799名接受KEYTRUDA治疗的患者，包括2级（0.2%）、3级（0.3%）、，
垂体炎4例（<0.1%）。监测患者的体征和症状
垂体炎（包括垂体功能减退和肾上腺功能不全）。
临床上使用皮质类固醇和激素替代品
表明。扣留KEYTRUDA 2级；暂停或终止
3级或4级垂体炎。
KEYTRUDA可引起甲状腺疾病，
甲状腺功能减退和甲状腺炎。甲状腺功能亢进96例（3.4%）
在2799名接受KEYTRUDA治疗的患者中，包括2级（0.8%）和3级
甲状腺功能亢进症（0.1%）。2799人中有237人（8.5%）患有甲状腺功能减退症
接受KEYTRUDA治疗的患者，包括2级（6.2%）和3级（0.1%）
甲状腺功能减退。新发或恶化的甲状腺功能减退症的发生率为
HNSCC患者中发生率较高，192名患者中有28名（15%）发生
HNSCC，包括3级（0.5%）甲状腺功能减退。甲状腺炎
在接受KEYTRUDA治疗的2799名患者中，有16名（0.6%）发生了这种情况，其中包括
2级（0.3%）甲状腺炎。监测患者甲状腺的变化
功能（治疗开始时、治疗期间定期，以及
如基于临床评估所示）和临床症状，以及
甲状腺疾病的症状。给以下患者服用替代激素
甲状腺功能减退症和硫代酰胺类药物治疗甲状腺功能亢进症
适当的β受体阻滞剂。暂停或终止KEYTRUDA的成绩
3或4甲状腺功能亢进。
KEYTRUDA可导致1型糖尿病，包括糖尿病
在2799名患者中，有6名（0.2%）报告了酮症酸中毒。
监测患者的高血糖或其他体征和症状
糖尿病。给1型糖尿病患者注射胰岛素，并暂缓注射
KEYTRUDA（pembrolizumab）和给患者服用降糖药
患有严重的高血糖症。
KEYTRUDA可引起免疫介导性肾炎。9例发生肾炎
在接受KEYTRUDA治疗的2799名患者中，有0.3%接受了治疗，其中2级患者占0.1%，3级患者占0.3%
肾炎4例（<0.1%）。监测患者肾脏的变化
功能。对2级或更高级别的肾炎使用皮质类固醇。
扣留KEYTRUDA 2级；永久停止KEYTRUDA
3级或4级肾炎。
免疫介导的皮疹，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS），有毒
表皮坏死松解症（TEN）（某些病例会导致死亡），剥脱性
可能发生皮炎和大疱性类天疱疮。监测患者
疑似严重皮肤反应，并根据不良反应的严重程度
反应，暂停或永久停用KEYTRUDA（pembrolizumab）
并施用皮质类固醇。对于SJS或TEN的体征或症状，
扣留KEYTRUDA，并将患者转介给专科护理
评估和治疗。如果SJS或TEN被确认，则永久
停止KEYTRUDA。
KEYTRUDA可引起其他临床上重要的免疫介导不良反应
反应。这些免疫介导的反应可能发生在任何器官中
系统。对于疑似免疫介导的不良反应，确保充分
评估以确认病因或排除其他原因。基于
不良反应的严重程度，停用KEYTRUDA并给药
皮质类固醇。当提升至1级或以下时，启动
皮质类固醇逐渐减少，并在至少1个月内继续减少。基于
免疫相关疾病患者临床研究的有限数据
使用皮质类固醇无法控制不良反应，
可以考虑使用其他全身免疫抑制剂。
当不良反应仍为1级或更低时，恢复KEYTRUDA
随着皮质类固醇逐渐减少。永久停止KEYTRUDA的任何
3级免疫介导的不良反应复发
危及生命的免疫介导不良反应。
以下具有临床意义的免疫介导不良反应
在2799名患者中，发生率不到1%（除非另有说明）：
关节炎（1.5%）、葡萄膜炎、肌炎、吉兰-巴雷综合征、肌无力
重症、血管炎、胰腺炎、溶血性贫血和部分性癫痫发作
在脑实质有炎性病灶的患者中出现。In
此外，脊髓炎和心肌炎在其他临床中也有报道
试验，包括经典霍奇金淋巴瘤和上市后使用。
据报道，上市后使用时出现了实体器官移植排斥反应
KEYTRUDA。KEYTRUDA治疗可能会增加排斥反应的风险
在实体器官移植受者中。考虑治疗的益处
KEYTRUDA与这些患者可能发生器官排斥反应的风险。
KEYTRUDA可导致严重或危及生命的输液相关疾病
反应，包括超敏反应和过敏反应
2799名患者中有6名（0.2%）报告。监测患者的体征和
输注相关反应的症状，包括寒战、寒战、，
喘息、瘙痒、潮红、皮疹、低血压、低氧血症和发烧。
对于3级或4级反应，停止输注并永久停止
凯楚达。
免疫介导的并发症，包括致命事件，发生在
接受异基因造血干细胞治疗的患者
在用KEYTRUDA治疗后进行移植（HSCT）。23名患者
cHL在接受KEYTRUDA治疗后进行了异基因造血干细胞移植
（pembrolizumab）在任何试验中，6名患者（26%）出现
移植物抗宿主病（GVHD），其中一例死亡，2名患者
（9%）在术后出现严重的肝静脉闭塞性疾病（VOD）
减少强度训练，其中一次是致命的。致命病例
异基因造血干细胞移植后超急性移植物抗宿主病也有报道
接受PD-1受体阻断抗体治疗的淋巴瘤患者
移植前。
尽管在PD-1之间进行了干预治疗，这些并发症仍可能发生
阻断和异基因造血干细胞移植。密切关注患者以获取早期证据
移植相关并发症，如超急性GVHD，严重
（3至4级）急性移植物抗宿主病，需要类固醇的发热综合征，肝
VOD和其他免疫介导的不良反应，并及时干预。
在多发性骨髓瘤患者的临床试验中，添加
KEYTRUDA与沙利度胺类似物联合地塞米松导致
死亡率上升。用PD-1或PD-L1治疗这些患者
不建议在这种组合中使用阻断抗体
对照临床试验。
根据其作用机制，KEYTRUDA在以下情况下会对胎儿造成伤害
给孕妇服用。如果在怀孕期间使用，或者
患者在治疗期间怀孕，告知患者
对胎儿的潜在危害。建议有生育潜力的女性
在治疗期间和4个月内使用高效避孕措施
在最后一剂KEYTRUDA之后。
在KEYNOTE-006中，9%的患者因不良反应而停用KEYTRUDA
555名晚期黑色素瘤患者；不良反应导致
不止一名患者的停药是结肠炎（1.4%）、自身免疫性
肝炎（0.7%）、过敏反应（0.4%）、多发性神经病变（0.4%）和
心力衰竭（0.4%）。导致中断的不良反应
21%的患者出现KEYTRUDA；最常见的（≥1%）是腹泻
(2.5%). KEYTRUDA与易普利姆玛最常见的不良反应
疲劳（28%对28%）、腹泻（26%对KEYTRUDA）、皮疹（24%对28%）
23%）和恶心（21%使用KEYTRUDA）。相应的发病率为
仅针对以下不良反应列出易普利姆玛
与KEYTRUDA相同或更低的速率。
在KEYNOTE-010中，KEYTRUDA单药治疗因不良反应而停止
682例转移性非小细胞肺癌患者中有8%出现反应。最常见的
导致KEYTRUDA永久停药的不良事件为
肺炎（1.8%）。导致中断的不良反应
23%的患者出现KEYTRUDA；最常见的（≥1%）是
腹泻（1%）、疲劳（1.3%）、肺炎（1%）和肝酶升高
（1.2%）、食欲下降（1.3%）和肺炎（1%）。最常见的
不良反应（发生在至少20%的患者中，发生率更高
发病率比多西他赛低），食欲下降（25%比23%），
呼吸困难（23%对20%）和恶心（20%对18%）。
在KEYNOTE-021（G1）中，当KEYTRUDA（pembrolizumab）在
卡铂联合培美曲塞治疗晚期
59名患者中有10%的患者停用了KEYTRUDA。这个
导致KEYTRUDA停药的最常见不良反应
（≥2%）为急性肾损伤（3.4%）。不良反应导致
39%的患者出现KEYTRUDA中断；最常见的
（≥2%）为疲劳（8%）、中性粒细胞计数下降（8%）和贫血（5%），
呼吸困难（3.4%）和肺炎（3.4%）。最常见的不良反应
与单独使用carbo/pem相比，KEYTRUDA的反应（≥20%）是疲劳
（71%对50%）、恶心（68%对56%）、便秘（51%对37%）、皮疹（42%）
呕吐（39%对27%）、呼吸困难（39%对21%）、腹泻（37%对27%）
23%）、食欲下降（31%对23%）、头痛（31%对16%）、咳嗽（24%）
vs 18%）、头晕（24%vs 16%）、失眠（24%vs 15%）、瘙痒（24%vs
4.8%）、外周水肿（22%对18%）、味觉障碍（20%对11%）、脱发
（20%对3.2%），上呼吸道感染（20%对3.3%），以及
关节痛（15%对24%）。本研究并非旨在证明
不良反应发生率的统计学显著差异
KEYTRUDA与单独使用carbo/pem相比，在任何特定的不良反应方面
反应。
在KEYNOTE-012中，KEYTRUDA因以下不良反应而停产
192例HNSCC患者中有17%。严重不良反应发生在
45%的患者。报告的最常见的严重不良反应
至少2%的患者为肺炎、呼吸困难、意识模糊状态，
呕吐、胸腔积液和呼吸衰竭。最常见的
不良反应（至少20%的患者报告）是疲劳，
食欲下降和呼吸困难。患者发生的不良反应
HNSCC的发病率与HNSCC患者的发病率大致相似
黑色素瘤或非小细胞肺癌，面部疾病发病率增加除外
水肿（所有级别10%；3级或4级2.1%）和新发或恶化
甲状腺功能减退。
在KEYNOTE-087中，KEYTRUDA因5%的不良反应而停药
在210名cHL患者中，治疗因不良反应而中断
26%的患者出现反应。百分之十五（15%）的患者有
需要全身皮质类固醇治疗的不良反应。严重
16%的患者出现了不良反应。最常见的严重
不良反应（≥1%）包括肺炎、肺炎、发热、，
呼吸困难、移植物抗宿主病和带状疱疹。两名患者死于其他原因
比疾病进展；一例来自随后异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病
一例感染性休克。最常见的不良反应（发生
≥20%的患者）疲劳（26%）、发热（24%）、咳嗽（24%），
肌肉骨骼疼痛（21%）、腹泻（20%）和皮疹（20%）。
在KEYNOTE-052中，KEYTRUDA（pembrolizumab）因不良反应而停药
370名局部晚期或转移性患者中有11%出现反应
尿路上皮癌。最常见的不良反应（≥20%）
患者）疲劳（38%）、肌肉骨骼疼痛（24%）、
食欲（22%）、便秘（21%）、皮疹（21%）和腹泻（20%）。
18名患者（5%）死于疾病进展以外的原因。
接受KEYTRUDA治疗的5名患者（1.4%）出现败血症
3名患者（0.8%）出现肺炎
导致死亡。导致KEYTRUDA中断的不良反应
22%的患者发生；最常见的（≥1%）是肝酶
增加、腹泻、尿路感染、急性肾损伤、，
疲劳、关节疼痛和肺炎。出现严重不良反应
在42%的患者中，最常见的（≥2%）是尿路
感染、血尿、急性肾损伤、肺炎和尿脓毒症。
在KEYNOTE-045中，8%的患者因不良反应而停用KEYTRUDA
266名局部晚期或转移性尿路上皮患者
PM体育。最常见的不良反应导致永久性
KEYTRUDA停药后出现肺炎（1.9%）。不良反应
导致KEYTRUDA中断的患者占20%；这个
最常见（≥1%）的是尿路感染（1.5%）、腹泻（1.5%），
结肠炎（1.1%）。患者最常见的不良反应（≥20%）
接受KEYTRUDA治疗的患者与接受化疗的患者比较疲劳
（38%对56%）、肌肉骨骼疼痛（32%对27%）、瘙痒（23%对6%）、，
食欲下降（21%对21%）、恶心（21%对29%）和皮疹（20%对29%）
13%). 39%接受KEYTRUDA治疗的患者出现严重不良反应
其中最常见（≥2%）的是尿路感染，
肺炎、贫血和肺炎。
目前尚不清楚KEYTRUDA是否会分泌到母乳中。因为很多
药物会分泌到母乳中，指示女性停止哺乳
在用KEYTRUDA治疗期间和最终剂量后4个月。
儿科患者的经验有限。在一项研究中，40
儿科患者（16名2岁至12岁以下的儿童
24名12岁至18岁的青少年）患有晚期黑色素瘤，
淋巴瘤或PD-L1阳性晚期、复发或难治性实体瘤
每3周给肿瘤服用KEYTRUDA 2mg/kg。患者
接受KEYTRUDA治疗的中位剂量为3剂（范围1-17剂），其中34剂
接受KEYTRUDA 2剂或更多剂的患者（85%）。安全
这些儿科患者的情况与成人相似
用KEYTRUDA治疗。毒性发生率较高（≥15%）
与65岁以下的成年人相比
年龄组疲劳（45%）、呕吐（38%）、腹痛（28%）、，
高转氨酶（28%）和低钠血症（18%）。
请参阅KEYTRUDA（pembrolizumab）的处方信息，网址为
/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_pi.pdf
KEYTRUDA的患者信息/用药指南
/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_mg.pdf
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卫材将肿瘤学视为一个关键的治疗领域，并致力于
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以及领英.
美国新泽西州凯尼尔沃思市默克公司股份有限公司的远期预订声明
本新闻稿由美国新泽西州凯尼尔沃思市股份有限公司默克公司发布
“公司”）包括以下含义中的“前瞻性陈述”
美国私人证券诉讼的安全港条款
1995年改革法案。这些陈述是基于当前的信念
以及公司管理层的期望，并受
重大风险和不确定性。无法保证
关于产品将收到的管道产品
必要的监管批准，或者它们将被证明是
商业上成功。如果基础假设被证明不准确或
风险或不确定性成为现实，实际结果可能存在重大差异
前瞻性陈述中所述的内容。
风险和不确定性包括但不限于一般行业
条件和竞争；一般经济因素，包括利息
汇率和货币汇率波动；影响
医药行业监管与医疗保健立法
美国和国际；全球医疗保健成本趋势
遏制；技术进步、新产品和专利
竞争对手；新产品开发中固有的挑战，
包括获得监管部门的批准；公司的能力
准确预测未来市场状况；制造困难
或延误；国际经济的金融不稳定
主权风险；对公司专利有效性的依赖
以及对创新产品的其他保护；以及暴露于
诉讼，包括专利诉讼和/或监管行动。
公司没有义务公开更新任何
前瞻性陈述，无论是由于新信息，
未来事件或其他。可能导致结果的其他因素
与前瞻性报告中描述的内容存在重大差异
声明可以在公司2017年年度报告表10-K中找到
以及该公司向证券交易所提交的其他文件
SEC（美国证券交易委员会）可在SEC的网站上找到(www.sec.gov).
卫材公共关系部
+81-(0)3-3817-5120
或
卫材投资者关系
+81-(0)3-3817-3016
或
默克关系
帕梅拉·艾塞尔，267-305-3558
或
安·布什，908-740-6677
或
默克投资者关系
泰瑞·洛沙姆908-740-1986
或
彼得·达南鲍姆，908-740-1037
